ECM, O COMO LOS INTESTINOS DE CERDO LLEGARON A CONVERTIRSE EN UNA ESPERANZA PARA LA REGENERACIÓN DE MIEMBROS HUMANOS

.

En realidad su caso es anecdótico, pero sirve como preámbulo a la verdadera y asombrosa historia, la del veterinario Stephen Badylak y de como una idea loca, a la que un compañero etiquetó como cruel y absurda, podría llegar a cambiar la historia de la medicina. Y sí, digo medicina humana, no veterinaria.

Todo empezó en 1987 cuando Stephen Badylak, médico veterinario, estudiaba en la Universidad de Purdue una técnica médica experimental  llamada cardiomioplastia consistente en extraer mediante cirugía una porción de músculo sano de cualquier parte del cuerpo y envolverla alrededor del corazón enfermo para así reforzarlo.Tras eso, se implanta un marcapasos especial que hace que el nuevo músculo se contraiga como si siempre hubiera formado parte del corazón.

Fibras Colágenas

Pronto, Badylak se dio cuenta del punto débil de la ténica. Para remplazar la arteria aorta los cirujanos empleaban tubos sintéticos, los cuales muy a menudo provocaban inflamaciones muy agresivas e incluso coágulos. Nuestro joven veterinario pensó que si encontrase dentro del cuerpo del animal algo que sirviera como sustituto a la aorta, la cardiomioplastia podría ser un verdadero éxito. ¿Pero qué elegir?

Ese fue su momento de genialidad, y llegado a este punto tenemos que hablar de un simpático perro al cual Badylak llamaba por un nombre de pila en lugar de por un número, la fría costumbre seguida por los investigadores para no encariñarse con sus “víctimas”.

El joven de Indiana decidió empear a Rocky como conejillo de indias, y lo que hizo fue extraerle una porción de intestino y usarla como sustituto de la aorta. Como he dicho antes, su compañero de laboratorio puso el grito en el cielo y se negó a colaborar. Tras la intervención, Badylak se fue a casa convencido de que a la mañana siguiente Rocky sería un cadáver.

Pero no fue así, a la mañana siguiente Rocky le esperaba meneando la cola y con un aspecto inmejorable. De hecho Rocky  vivió 8 años más tras aquella experiencia.

Le siguieron muchas más intervenciones, todas exitosas, pero el veterinario no tenía ni idea de qué sucedía en el interior de los cánidos para que el intestino funcionase tan bien, así que se decidió a volver a abrir a algunos de los perros para observar que había sucedido. Para su sorpresa el intestino transplatado había sido remplazado completamente por tejido vascular. De no ser por las huellas de la sutura, no habría habido forma de saber donde empezaba la aorta y dónde había habido intestino.

Tras aquella sorpresa el joven investigador hizo pruebas empleando intestino de otros animales, como gatos, temiendo que el rechazo acabara con el experimento. Pero los resultados fueron idénticos. De hecho, pronto comenzó a usar intestinos de cerdo adquiridos en los mataderos limítrofes de Indiana con idéntico éxito, lo cual le hizo despreocuparse acerca de la ausencia de donantes. Probó con otras arterias y venas, de menor tamaño incluso, y el resultado era siempre satisfactorio.

Estaba claro que algo en la estructura del intestino hacía que los tejidos mutasen en aquello que realmente hacía falta. Probó a eliminar las células gelatinosas y grasas del intestino hasta quedarse con algo tan fino como el papel, la así llamada matriz extracelular o ECM por sus siglas en inglés. Y ¡e voilà! en esta especie de andamio celular radicaba el secreto. ¿Pero cómo funcionaba? No tenía ni idea. El investigador simplemente constataba que aquel tejido maravilloso podía convertise en lo que fuera.

De hecho, comenzó a amputar secciones del tendón de Aquiles en sus animales de laboratorio, uniendo los extremos amputados con ECM. A las pocas semanas los perros no mostraban indicios de cojera, sino que saltaban por los aires como si nunca hubieran sufrido daño.

Dr Sthephen Badylak

Badylak no encontraría explicación hasta muchos años más tarde, ya entrado el siglo XXI, cuando uno de los múltiples científicos que se decidieron a usar ECM en sus intervenciones (han logrado reconstuir incluso esófagos cancerosos en humanos) le comentó que después de usar parches de ECM para intervenir una zona del hombro, tuvo por casualidad que intervenir de nuevo al paciente en la misma zona por otra lesión colindante. Al microscopio, John Itamura (así se llamaba el doctor) apreció una actividad celular extraña alrededor del parche de ECM.

Pero no se trataba de anticuerpos atacando al ente extraño o provocando inflamaciones, eran otra cosa y Badylak creía saber el qué. Para probar su idea radió la médula espinal de un ratón para matar a todas sus células madre, y luego la repobló con células modificadas fluorescentes.

Cuando colocó un parche de ECM al ratón y observó al microscopio, vió una miríada de células brillantes acercándose al andamio celular porcino. No cabía duda, el ECM actuaba como una potente señal de atracción para las celulas pluripotenciales.

Este era el secreto de su habilidad para convertirse en cualquier tejido con el que entrase en contacto. Y esa es la razón por la que miles de amputados en los Estados Unidos,inundan cada día el correo electrónico de Stephen Badylak en busca del secreto regenerativo de la salamandra..

Hace muchos años que Rocky murió, pero creo que si todo esto acaba bien su nombre acabará en el Hall of Fame canino, tal vez en un lugar de honor junto a Laika y los perros de Paulov. En el reino animal se conoce que las planarias pueden reconstruir totalmente su cuerpo a partir de cada una de sus partes que fueron seccionadas. Otros animales que poseen una notable capacidad regenerativa incluyen a las hidras, las estrellas de mar, los crustáceos y también a las salamandras y tritones. Es un conocimiento común la posibilidad que tienen los lagartos de regeneración de la cola.
En el ser humano el término "regeneración" se ha usado clásicamente para describir el proceso mediante el cual un tejido especializado que se ha perdido es remplazado por la proliferación de células especializadas que no están dañadas. Este mecanismo se encuentra limitado a solo pocos tejidos, como es el caso del hígado. Esta acción se complementa con la reposición fisiológica que se expresa normalmente, por ejemplo en las células epidérmicas, en las de la mucosa intestinal y del tracto respiratorio y en las células sanguíneas.^1,2 En este último proceso se produce normalmente la renovación paulatina de las poblaciones celulares que van envejeciendo y que deben ser sustituidas por células jóvenes que mantengan la función de las perdidas.
En las lesiones agudas, como puede ocurrir con los distintos tipos de infarto, o en las lesiones y procesos degenerativos crónicos, los daños que se producen no pueden ser resueltos por los mecanismos normales con que cuenta el cuerpo humano. En tales situaciones es donde se ha planteado la utilidad de la medicina regenerativa. - La medicina regenerativa sustituye o regenera células humanas, tejidos u órganos para restaurar o establecer una función normal
Como se puede apreciar, este concepto limita un tanto el alcance de esta medicina al referirse solo a células humanas, a pesar de que se ha utilizado favorablemente en modelos de enfermedades en animales y sus principios se están también empleando en la medicina veterinaria, con la que ya se han comunicado algunos buenos resultados.
Según lo expuesto, se puede mantener en sentido general el criterio de que la medicina regenerativa se sustenta en conductas usadas por el organismo para remplazar por células sanas a las dañadas por diversos procesos en determinados tejidos. Las medicinas terapéuticas empleadas se han ido fortaleciendo progresivamente en los últimos años con el apoyo de los recursos que han ido aportando de forma creciente los avances en el campo de la biología molecular de la ingeniería genética y de la biotecnología, entre otras modernas disciplinas biomédicas.
Esto hace de la medicina regenerativa una rama médica multidisciplinaria relacionada con diferentes áreas de la biomedicina con las que mantiene estrechos vínculos 
Las investigaciones básicas y clínicas realizadas en los últimos años sobre las células madre y sus posibilidades terapéuticas han constituido lo que se ha calificado como "una revolución en la medicina regenerativa".
Según su estado evolutivo, las células madre pueden clasificarse en embrionarias y adultas.⁶ Entre las principales células madre con potencialidad terapéutica se han señalado las embrionarias, las fetales, las amnióticas, las de la sangre del cordón umbilical, las adultas y más recientemente, las células con características embrionarias que se han obtenido mediante la reprogramación de células adultas y que se han llamado células madre pluripotentes inducidas.
Se ha referido que la existencia de la célula madre hematopoyética fue propuesta en el año 1908 por el histólogo ruso A. Maksimow en un congreso de Hematología celebrado en Berlín, ²⁰ y desde hace más de 50 años se han estado utilizando clínicamente las células madre hematopoyéticas provenientes de la médula ósea, y más recientemente las movilizadas a la sangre periférica o las obtenidas de la sangre del cordón umbilical, para el tratamiento de leucemias, linfomas y otros tipos de enfermedades, mediante el trasplante convencional de células madre/progenitoras hematopoyéticas.
El tratamiento con células madre se puede catalogar como terapia celular regenerativa y que en la actualidad es uno de los temas más excitantes de la medicina contemporánea, como lo fueron en su época sus antecesores representados por la transfusión sanguínea y el trasplante de médula ósea, que son en la actualidad procederes habituales y de reconocido valor.
En los últimos años se han obtenido evidencias de que la potencialidad de algunos tipos de células madre adultas es mayor de lo que se pensaba, pues ellas han mostrado en determinadas ocasiones, capacidad para diferenciarse en células de diferentes linajes.³ El mejor ejemplo de esta versatilidad celular está representado por las células madre hematopoyéticas.

POLVO DE MATRIZ EXTRA-CELULAR DE VEJIGA DE CERDO

Científicos del Instituto de Medicina Regeneradora MCGowan, de la Universidad de Pittsburgh, lograron un gran avance en el campo de la regeneración de órganos y tejidos humanos, al conseguir  por primera vez hacer que un dedo, al cual se le había cortado media pulgada de la punta en un accidente, volviera a "nacer" al untársele un polvo especial.
El polvo contiene, entre otras cosas, una sustancia extraída  de la vejiga del cerdo llamada "matriz extra-celular" (que también poseemos nosotros), ésta contiene  una mezcla de proteínas y tejido conectivo, que es utilizado frecuentemente por cirujanos para reparar tendones en caballos... empezó siendo de uso veterinario.
Solo tomó cuatro semanas después de que la sustancia le fuera aplicada, para que el dedo volviera a regenerarse, con uñas y huellas digitales, idénticas a las de el dedo amputado.

Dedo amputado y regenerado con Matriz Extracelular

El doctor  Badylak, de la Universidad de Pittsburgh, es un especialista en Medicina regenerativa, sostiene que el “remedio de alguna manera, le dice al cuerpo como iniciar el proceso de regeneración de los tejidos".
"De algún modo, debemos ordenarles a la células que hacer” explica Badylak. "Ayudarlas e indicarles donde tienen que ir, cómo tienen que diferenciarse para convertirse en un vaso sanguíneo, un nervio, una célula muscular o lo que sea."

El doctor Anthony Atala también está haciendo crecer partes del cuerpo en su laboratorio universitario. Hasta la fecha, junto con su equipo, Atala ha “construido” 18 tipos diferentes de tejidos, incluido el tejido muscular, órganos enteros e incluso una válvula cardiaca de una oveja. 

"Cuando la gente me pregunta ¿qué se puede hacer?, le respondo que estamos haciendo partes del cuerpo que podamos implantar en pacientes”, dice Atala. “Puede parecer algo que ocurrirá en el futuro, pero lo estamos haciendo hoy.”
El doctor Anthony Atala también está haciendo crecer partes del cuerpo en su laboratorio universitario. Hasta la fecha, junto con su equipo, Atala ha “construido” 18 tipos diferentes de tejidos, incluido el tejido muscular, órganos enteros e incluso una válvula cardiaca de una oveja. 

"Cuando la gente me pregunta ¿qué se puede hacer?, le respondo que estamos haciendo partes del cuerpo que podamos implantar en pacientes”, dice Atala. “Puede parecer algo que ocurrirá en el futuro, pero lo estamos haciendo hoy.”

Atala, considerado como uno de los pioneros de la regeneración, considera que cada tipo de tejido tiene la información necesaria para regenerarse. 

Entre sus experiencias exitosas una ha sido construir sobre un “andamio” biodegradable una vejiga, utilizando células del cuerpo del paciente en el que luego fue transplantada. El ensayo se realizó en el Hospital Thomas Jefferson, en Filadelfia. Ocho semanas más tarde, el andamio desapareció, y el paciente tiene una vejiga nueva obtenida a partir de los restos de la suya propia.
El esófago, el tubo que sirve para llevar el alimento desde la faringe hasta el estómago, podría llegar a autorrepararse. Lo haría con una gran ayuda: con un andamio que le permitiría regenerarse.

La idea ya está probada con éxito al menos en ensayos con perros. La desarrolla un grupo de científicos de la Universidad de Pittsburgh, en los Estados Unidos.
Forma parte de una búsqueda más de la ingeniería de tejidos, un campo de investigación que crece con fuerza en distintos laboratorios del mundo: manipula células, tejidos y órganos para reemplazar o dar sostén a las partes del cuerpo dañadas. El grupo de Pittsburgh, que experimenta dentro del Instituto McGowan de Medicina Regenerativa, trabaja entonces en la regeneración del esófago, una porción del sistema digestivo que es muy difícil de suplantar. Algo que serviría para pacientes con traumatismos, enfermedad de Barret (causada por la acidez) o con cáncer.

Según Nieponice, este nuevo método podría utilizarse en personas con hernias (para reconstruir la pared abdominal sin productos sintéticos)
El doctor Anthony Atala también está haciendo crecer partes del cuerpo en su laboratorio universitario. Hasta la fecha, junto con su equipo, Atala ha “construido” 18 tipos diferentes de tejidos, incluido el tejido muscular, órganos enteros e incluso una válvula cardiaca de una oveja. 

"Cuando la gente me pregunta ¿qué se puede hacer?, le respondo que estamos haciendo partes del cuerpo que podamos implantar en pacientes”, dice Atala. “Puede parecer algo que ocurrirá en el futuro, pero lo estamos haciendo hoy.”
Atala, considerado como uno de los pioneros de la regeneración, considera que cada tipo de tejido tiene la información necesaria para regenerarse. 

   Entre sus experiencias exitosas una ha sido construir sobre un “andamio” biodegradable una vejiga, utilizando células del cuerpo del paciente en el que luego fue transplantada. El ensayo se realizó en el Hospital Thomas Jefferson, en Filadelfia. Ocho semanas más tarde, el andamio desapareció, y el paciente tiene una vejiga nueva obtenida a partir de los restos de la suya propia.

LA PROTAGONISTA DE ESTA NOTA ES LA " MATRIZ EXTRA-CELULAR", PERO QUÉ ES?
La matriz extracelular está compuesta por glicosaminoglicanos, polisacáridos anionicos, usualmente vinculados a las proteínas para formar proteoglicanos.
Los glicosaminoglicanos forman un gel altamente hidratado, capaz de resistir las fuerzas compresivas y envuelto en la regulación del tráfico de los nutrientes, metabolitos y hormonas entre la sangre y los tejidos.
Entre los glicosaminoglicanos, el ácido hialurónico cumple un rol de "pivote", a partir de favorecer la migración celular durante la morfogénesis y los procesos de reparación tisular.
La alteración de la MEC supone la pérdida de su función de filtro eficaz, nutrición, eliminación, denervación celular, pérdida de la capacidad de regeneración y cicatrización y alteración de la transmisión mecánica o mecanotransducción. También la pérdida del sustrato para una correcta respuesta inmune ante agentes infecciosos, tumorales y tóxicos. 

PERO POR LO VISTO TAMBIÉN DÁ LAS SEÑALES PARA QUE LAS CÉLULAS REPAREN LOS DAÑOS EN LOS TEJIDOS, LES DICEN EN QUÉ TIPO DE CÉLULA SE DEBEN CONVERTIR Y EN DÓNDE SE TIENEN QUE UBICAR. Eventualmente, los investigadores encontraron que ciertos componentes biológicos del intestino, como la pared interior, se regeneraban cada 6 días. Al darse cuenta de esto, empezaron a utilizar la parte del intestino que facilita el reemplazo de tejido, o sea la submucosa, para implantarla en órganos heridos de animales y consiguieron el mismo resultado original: la completa regeneración de tendones y vejigas. En todos los casos, la submucosa había detenido el proceso de cicatrización y había promovido el crecimiento de nuevo tejido.

.
Analizando estas observaciones, se concluyó que la submucosa – eventualmente el material de la vejiga también demostró tener las mismas propiedades – tenía efecto gracias a su matriz extracelular, es decir, la parte del tejido del cuerpo que conecta una célula con otra, como un andamio. De hecho, además de conectar las células, esta matriz extracelular engaña al cuerpo y lo obliga a reconstruir tejido en vez de cicatrizar.
.
Durante muchos años los cerdos han suministrado válvulas cardiacas para los seres humanos; adicionalmente, debido a su similitud genética con el ser humano y su abundancia, se han convertido en los donantes ideales de matriz extracelular. Además, la matriz extracelular es fácilmente asimilada por el cuerpo humano pues las células animales son removidas completamente antes de iniciar cualquier tratamiento.

.

El material puede ser molido hasta volverlo polvo o convertirlo en una hoja similar a papel de cera o moldearlo en la forma deseada. Los cerdos son genéticamente seleccionados y criados bajo estrictas medidas de seguridad sanitaria, manteniéndolos alejados de enfermedades y otros impactos externos, con el objetivo de mantenerlos tan limpios como sea posible. Al llegar el momento de sacrificarlos, son llevados al matadero, donde la vejiga y el intestino son separados del resto de las partes del animal para ser llevados posteriormente a un laboratorio donde son procesados y molidos hasta convertirlos en polvo.

 Este polvo contiene las matrices extracelulares, que ya han sido usadas en más de un millón de pacientes para regenerar cartílago en lesiones deportivas, reconstruir uretras y reparar hernias. Se espera que pronto se empiecen a usar para reconstruir esófagos y otras partes de órganos y extremidades para que muchas personas más se beneficien de la participación de los cerdos en los avances de la medicina regenerativa.

Acell MatriSterm ya aprobado por la FDA es el nombre comercial de este maravilloso polvo, viene en polvo., en laminillas y ha sido usado tanto en seres humanos como animales para cicatrizar heridas, pie diabético, regenerar tendones sobre todo en caballos, inhibe la formación de cicatrices en cirugía estética y recostructiva, promueve la angiogénesis y el caso que se presenta en este artículo; la regeneración de la primera falange de un dedo amputado de una persona.

.

 ACELL MatriStem contiene:

Las proteínas estructurales
Colágeno tipo I, II, III, IV, V, VI, VII

Proteoglicanos
Factores de Crecimiento
VEGF, BMP4, PDGF-BB, KGF, TGFbeta1, IGF, bFGF, EGF, TGF alpha
Glicoproteínas
Laminina, elastina, fibronectina
Péptidos Antiinfecciosos
18 AMP se han identificado en el tejido porcino
Porcino defensina PBD-1

MatriStem^® Wound Care Products, es el nombre comercial de Matriz Extraceluar, de uso tanto en veterinaria como en humanos.Como producto patentado la composición exacta no la conocemos,

MatriStem^® Wound Matrix y MatriStem^® Multilayer Wound Matrix,
Son los nombres comerciales de la compañía de biotecnología Acell y como explicaba en un principio se usó primero en medicina veterinaria, que siempre va adelante en estas investigaciones y Ahora se está usando en  hospitales .      

http://youtu.be/8IvpgG0F6t8

Lab Contact Info:

Dr. Stephen F. Badylak, DVM, PhD, MD 
McGowan Institute for Regenerative Medicine
450 Technology Drive, Suite 300
Pittsburgh, PA 15219
Phone: (412) 624-5253
E-mail: badylaks@upmc.edu
Lab Website: www.mirm.pitt.edu/badyla

 ACell’s MatriStem products are the only commercially available extracellular matrix (ECM) made of urinary bladder matrix (UBM).

The primary advantage of MatriStem products is that they maintain their natural collagen structure and components that are gradually incorporated within the patients’ body while replacing the product with site-appropriate tissue. The wound undergoes a remodeling process where scarring would be expected, thereby restoring natural site-appropriate tissue to the site of injury.

Expect More With MatriStem

We take pride that MatriStem is a solution that medical professionals turn to when treating some of the toughest wound and surgical soft tissue repair cases. To date, MatriStem has been used to help over 75,000 patients.

Novel Characteristics of MatriStem^® Products

MatriStem facilitates the body’s own regenerative capabilities and helps restore normal site-appropriate tissue, offering novel healing characteristics that we believe address the limitations of existing regenerative medicine products.

·             Composition: MatriStem contains a collection of collagens, carbohydrates and proteins arranged in a complex, three-dimensional arrangement of ECM components.

·             Characteristics: MatriStem has two distinct surfaces, each with beneficial characteristics. Together, the two surfaces facilitate tissue remodeling and contribute to the prevention of scar tissue formation during the healing process.

o                            The basement membrane surface is a thin extracellular matrix structure that serves as a barrier between the epithelium and other tissues. Studies have shown that the presence of an epithelial basement membrane is critical to the reparative capacity of many organs. It is an ideal substrate for epithelial and progenitor cell attachment and proliferation.

o                            The lamina propria surface, a more open, collagenous structure that is conducive for integration into the wound bed and host connective tissues.

·             Development: MatriStem is derived from naturally-occurring porcine urinary bladder that is carefully treated to remove cellular debris without the use of harsh detergents or chemicals, resulting in a material that is acellular, non-crosslinked and resorbable.

o                            Acellular: Acellular tissue is preferable in wound care and surgical procedures because it aides in maximizing the beneficial effects of the ECM while minimizing the adverse immune response associated with cellular debris. ACell accomplishes the removal of cellular debris from MatriStem Products without the potential for residual detergents to be retained within the resulting scaffold.

o                            Non-Crosslinked: ACell’s material processing techniques remove the need for artificial crosslinking, which can denature a tissue graft, interfere with the body’s ability to resorb the graft, and is much more likely to lead to scarring and calcification rather than native tissue remodeling. As a result, non-crosslinked MatriStem serves as a resorbable matrix and receptor site of new cell formation.

o                            Resorbable: MatriStem degrades over time through the body’s natural enzymatic processes as the scaffold is replaced with site-appropriate tissue growth. During the degradation process, MatriStem facilitates the body’s own cells to populate the area and assimilate as part of the natural remodeling process.

MatriStem devices can be used in a broad range of wound care procedures and surgical repairs.

·             Complex wound management: MatriStem products are intended for the management of wounds including diabetic foot ulcers (DFUs), venous leg ulcers (VLUs), pressure ulcers and second degree burns

·             Surgical soft tissue repair: MatriStem products are intended for implantation to reinforce soft tissue where weakness exists in urological, gynecological and gastrointestinal anatomy

Learn more about current indications of MatriStem devices here  and future opportunities using MatriStem devices here.

Future Opportunities

A Leader in Regenerative Medicine

In addition to ACell’s seven 510(k) clearances, we are currently conducting and planning studies and registries to broaden the use of MatriStem device solutions and expand reimbursement for devices currently cleared by the FDA, all with the goal of benefitting a broader range of patients’ needs.

Study	Description
Diabetic Foot Ulcer	Post-market randomized controlled trial comparing MatriStem to Dermagraft® for treatment of DFUs that failed to adequately heal following initial standard of care therapy
Esophageal Reinforcement	Post-market study using MatriStem for reinforcement of esophageal repair for patients undergoing esophagectomy
Pelvic Floor Registry	Post-market study comparing MatriStem Pelvic Floor Matrix to transvaginal native tissue repair for the treatment of pelvic organ prolapse

@RdzgCarlos        Este blog tiene una licencia Creative Commons International 4.0