TERAPIAS DIRIGIDAS CONTRA EL CÁNCER
1. Las terapias
dirigidas contra el
cáncer son fármacos u otras sustancias que bloquean el crecimiento y la
diseminación del cáncer al interferir en moléculas específicas ("blancos
moleculares") que participan en el crecimiento, el avance y la
diseminación del cáncer. Las terapias dirigidas contra el cáncer se llaman
algunas veces "fármacos dirigidos molecularmente", "terapias
dirigidas molecularmente", "medicinas de precisión", o términos
semejantes.
o
Las terapias dirigidas actúan en blancos
moleculares específicos que están asociados con el cáncer, mientras que la
mayoría de las quimioterapias regulares actúan en todas las células que se dividen con rapidez, normales y cancerosas.
o
Las terapias dirigidas se eligen o diseñan
deliberadamente para que actúen en sus blancos, mientras que muchas
quimioterapias regulares se identificaron porque destruyen células.
o
Las terapias dirigidas son con frecuencia
citostáticas (es decir, bloquean la proliferaciónde
las células tumorales),
mientras que las sustancias ordinarias de quimioterapia son citotóxicas (es
decir, destruyen células tumorales).
Las terapias dirigidas son, en la actualidad, en
donde se centra la mayor creación de fármacos contra el cáncer. Son la piedra angular
de la medicina de precisión, una forma de medicina que usa información de los genes y proteínas de una persona para prevenir, diagnosticar y tratarenfermedades.
Muchas terapias dirigidas contra el cáncer han
sido aprobadas por la
Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)
para tratar tipos específicos de cáncer (ver las preguntas 8 y 9). Otras se
investigan en estudios
clínicos (estudios de
investigación con
personas) y muchas más están en estudio
preclínico (estudios
de investigación con animales).
2.
¿Cómo
se identifican los blancos de terapias dirigidas para el cáncer?
La formulación de las terapias
dirigidas requiere la
identificación de buenos blancos; es decir, blancos que tienen una función
clave en el crecimiento y en la supervivencia de las célulascancerosas.—
(Por este motivo, algunas veces las terapias dirigidas se dice que son el
producto del diseño "racional" de fármacos).
Un método de identificar posibles blancos es el
de comparar la cantidad de proteínas individuales
en las células cancerosas con las normales. Las proteínas que están presentes
en las células cancerosas pero no en las células normales o que son más
abundantes en las células cancerosas serían blancos posibles, especialmente si
se sabe que participan en el crecimiento o en la supervivencia de las
células. Un ejemplo de un blanco de este tipo que se expresa diferencialmente
es la proteína receptor 2 del
factor de crecimiento epidérmico humano(HER-2). La HER-2 se expresa en altas
concentraciones en la superficie de algunas células cancerosas. Varias terapias
dirigidas se dirigen contra la
HER-2 , incluso el trastuzumab(Herceptina®),
el cual fue aprobado para tratar ciertos cánceres de seno y de estómago que sobre-expresan HER-2.
Otro método para identificar blancos posibles es
determinar si las células cancerosas producen proteínas en mutación (alteradas) que conducen al avance del
cáncer. Por ejemplo, la proteína BRAF que señala el crecimiento celular está
presente en una forma alterada (conocida como BRAF V600E) en muchos melanomas.
El vemurafenib (Zelboral®) se dirige a esta forma en
mutación de la proteína BRAF y ha sido aprobado para tratar pacientes con melanomainoperable o metastático que contiene esta
proteína alterada de BRAF.
Los investigadores buscan también anormalidades en los cromosomas que están presentes en las células
cancerosas pero no en las células normales. Algunas veces estas anomalías
de los cromosomas resultan por la fusión de un gen (un gen que contiene partes de dos
genes diferentes) cuyo producto, llamado proteína de
fusión, puede impulsar la formación del cáncer. Tales proteínas de
fusión son blancos posibles de terapias dirigidas contra el cáncer. Por
ejemplo, el mesilato de
imatinib (Gleevec®)
se enfoca en la proteína de
fusión BCR-ABL, la cual está formada de piezas de dos genes que se
unen en algunas células de leucemia y promueve el crecimiento de células leucémicas.
3.
¿Cómo
se formulan las terapias dirigidas?
Una vez que se identifica un blanco candidato, el
paso siguiente es formular una terapia que afecta al blanco de una forma que
interfiere con su habilidad de promover el crecimiento o lasupervivencia de las células cancerosas.
Por ejemplo, una terapia dirigida podría reducir la actividad del blanco
o impedirle que se una a un receptor al que activa de ordinario, entre otros
mecanismos posibles.
La mayoría de las terapias dirigidas son pequeñas
moléculas o anticuerpos
monoclonales. Los compuestos de moléculas pequeñas se crean de
ordinario para blancos que están ubicados dentro de las células porque tales
sustancias tienen la habilidad de entrar en las células con relativa facilidad.
Los anticuerpos monoclonales son relativamente grandes y, en general, no pueden
entrar en las células, por lo que solo se usan en blancos que están fuera de
las células o en la superficie de ellas.
Las moléculas pequeñas candidatas se identifican
de ordinario en lo que se conoce como "pruebas de alta
producción", en las que se examinan los efectos de miles de
compuestos de pruebas en una proteína blanco específica. Los
compuestos que afectan al blanco (llamados algunas veces "compuestos
principales") se modifican luego químicamente para producir versiones
numerosas del compuesto principal que se relacionan muy de cerca. Estos
compuestos relacionados se evalúan luego para determinar cuáles son más
efectivos y tienen los menores efectos en moléculas que no son el blanco.
Los anticuerpos monoclonales se producen al inyectar animales (generalmente ratones) con
proteínas purificadas blanco, lo que hace que los animales produzcan muchos
tipos diferentes de anticuerpos contra el blanco. Estos anticuerpos se evalúan
luego para encontrar los que se unen mejor a los blancos sin unirse a proteínas
que no son el blanco.
Antes de usar los anticuerpos monoclonales en
humanos, se "humanizan" al remplazar lo más que se pueda la molécula anticuerpo del ratón con porciones
correspondientes de anticuerpos humanos. Este proceso de humanización es
necesario para evitar que el sistema
inmunitariohumano identifique al anticuerpo monoclonal como
"forastero" y lo destruya antes de que pueda unirse a su proteína
blanco. La humanización no es problema para los compuestos de moléculas
pequeñas porque el cuerpo no las reconoce de ordinario como forasteras.
4.
¿Qué
tipos de terapias dirigidas hay disponibles?
Se han aprobado muchas terapias
dirigidas diferentes
para usarse en el tratamiento del cáncer.
Estas terapias incluyen terapias hormonales,
inhibidores de transducción de señales, moduladores de la expresión de genes,
inductores de apoptosis,
inhibidores de apoptosis,inhibidores de
la angiogénesis, inmunoterapias y moléculas para depositar toxinas.
o
Las terapias
hormonales hacen lento o
detienen el crecimiento de los tumores sensibles
a las hormonas,
los cuales requieren ciertas hormonas para crecer. Las terapias hormonales
actúan para impedir que el cuerpo produzca hormonas o para interferir en la acción
de las hormonas. Las terapias hormonales han sido aprobadas tanto para el
cáncer de seno como para el cáncer de
próstata.
o
Los inhibidores
de transducción de señales bloquean
las actividades de moléculas que participan en la transducción de señales, el
proceso por el cual una célula responde a señales de su entorno.
Durante este proceso, una vez que una célula recibe una señal específica,
la señal se transmite dentro de la célula por una serie de reacciones
bioquímicas que, en
resumidas cuentas, producen las respuestas apropiadas. En algunos
cánceres, las células malignas son estimuladas para que se dividan
continuamente sin ser impulsadas por factores externos de crecimiento para que
actúen de esa forma. Los inhibidores de transducción de señales interfieren con
esta señalización inapropiada.
o
Los moduladores
de la expresión de genes modifican
la función de las proteínas que tienen una función en el control
de la expresión de los genes.
o
Los inductores
de la apoptosis hacen que las
células cancerosas sufran un proceso de muerte celular controlada llamado
apoptosis. La apoptosis es un método que el cuerpo usa para deshacerse de
células innecesarias o anómalas, pero las células cancerosas tienen estrategias
para evitar la apoptosis. Los inductores de la apoptosis pueden evadir estas
estrategias para causar la muerte de las células cancerosas.
o
Los inhibidores
de la angiogénesis bloquean
el crecimiento de vasos sanguíneosnuevos
para los tumores (proceso que se llama angiogénesis de tumores). Un suministro de sangre es necesario para que los tumores
crezcan más de cierto tamaño porque provee el oxígeno y nutrientes que necesitan los tumores para un
crecimiento continuo. Es posible que los tratamientos que interfieren con
la angiogénesis bloqueen el crecimiento de tumores. Algunas terapias dirigidas
que inhiben la angiogénesis interfieren con la acción del factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF),
una sustancia que estimula la formación de nuevos vasos sanguíneos. Otros
inhibidores de la angiogénesis se apuntan a otras moléculas que estimulan el
crecimiento de nuevos vasos sanguíneos.
o
Las inmunoterapias impulsan al sistema
inmunitario para que
destruya las células cancerosas. Algunas inmunoterapias son anticuerpos
monoclonales que
reconocen moléculas específicas en la superficie de las células cancerosas. La
unión del anticuerpo monoclonal a la molécula blanco resulta en la destrucción
inmunitaria de células que expresan esa molécula blanco. Otros
anticuerpos monoclonales se unen a ciertas células inmunitarias para ayudar a
que estas células destruyan mejor las células cancerosas.
o
Los anticuerpos
monoclonales que depositan
moléculas tóxicas pueden causar la muerte de células
cancerosas específicamente. Una vez que el anticuerpo se ha unido a la célula que está en su
blanco, la molécula tóxica que está conectada al anticuerpo— ya sea una
sustancia radioactiva o un compuesto químico venenoso— es absorbida por la
célula, lo que ultimadamente mata a esa célula. La toxina no afectará a
las células que les falta el blanco para el anticuerpo— es decir, la gran
mayoría de las células en el cuerpo.
Las vacunas
contra el cáncer y la terapia génica se consideran algunas veces terapias
dirigidas porque interfieren en el crecimiento de células cancerosas
específicas. La información acerca de estos tratamientos se puede encontrar en
las hojas informativas del NCI Vacunas contra el cáncer y Terapias biológicas para el cáncer.
.
5.
¿Cómo
se determina si un paciente es candidato para terapia dirigida?
Para algunos tipos de cáncer,
la mayoría de los pacientes con ese cáncer tendrán un blanco apropiado para una terapia dirigida en particular y, de esta manera,
serán candidatos para ser tratados con esa terapia. La LMC es un ejemplo: la mayoría de los
pacientes tienen el gen de fusión
BCR-ABL. Sin embargo, para otros tipos de cáncer, se deben hacer
pruebas en el tejidodel tumor del paciente para determinar si hay, o
no, presente un blanco apropiado. El uso de una terapia dirigida puede estar
restringido a pacientes cuyos tumores tienen una mutacióngénica
específica que codifica al blanco; los pacientes que no tienen la mutación no
serían candidatos porque la terapia no tendría algún blanco.
Algunas veces, un paciente es candidato para una
terapia dirigida solo si satisface criterios específicos (por ejemplo, su
cáncer no respondió a otras terapias, si se ha diseminado, o si no se puede
operar). Estos criterios los establece la FDA cuando aprueba una terapia dirigida
específica.
6.
¿Cuáles
son las limitaciones de las terapias dirigidas contra el cáncer?
Las terapias
dirigidas tienen
ciertamente sus limitaciones. Una de ellas es que las célulascancerosas pueden hacerse resistentes a dichas
terapias. La resistencia puede ocurrir de dos formas: el blanco mismo cambia
por mutación de tal manera que la terapia dirigida
ya no interactúa bien con él, o el tumor encuentra un camino nuevo para lograr
crecer que no depende del blanco.
Por esta razón, las terapias dirigidas pueden
funcionar mejor en combinación. Por ejemplo, un estudio reciente encontró
que el uso de dos terapias que se dirigen a diferentes partes de las vías de
señalización celular que están alteradas en el melanoma por la mutación BRAF V600E hizo más
lentas la presencia de resistencia y la evolución de la enfermedad en mayor grado que si
se hubiera usado solo una terapia dirigida (1).
Otra opción es usar una terapia dirigida en
combinación con un fármaco tradicional dequimioterapia o más. Por ejemplo, la terapia
dirigida trastuzumab (Herceptina®) se ha usado en
combinación con docetaxel,
un fármaco tradicional de quimioterapia, para tratar mujeres concáncer metastático de seno que sobre-expresa la proteína HER2/neu.
Otra limitación de la terapia dirigida en la
actualidad es que los fármacos para algunos blancos identificados son difíciles
de formular debido a la estructura del blanco o a la forma como es regulada su
función en la célula. Un ejemplo es Ras, una proteína de señalización que tiene
mutaciones hasta en la cuarta parte de todos los cánceres (y en la mayoría de
ciertos tipos de cáncer, como el cáncer de
páncreas). Hasta la fecha, no ha sido posible formular inhibidores
de señalización de Ras con la tecnología existente de formulación de fármacos.
Sin embargo, nuevos métodos prometedores ofrecen la esperanza de que esta
limitación pueda vencerse pronto.
7.
¿Cuáles
son los efectos secundarios de las terapias dirigidas contra el cáncer?
Los científicos habían esperado que las terapias
dirigidas contra el
cáncer serían menostóxicas que los fármacos tradicionales de quimioterapia porque las células cancerosas dependen más de los blancos
que las células normales. No obstante, las terapias dirigidas contra el cáncer
pueden tener efectos
secundarios importantes.
Los efectos secundarios más comunes que se ven
con las terapias dirigidas son la diarrea y problemas de hígado,
como hepatitis y enzimas elevadas del hígado. Otros
efectos secundarios que se ven con las terapias dirigidas son:
o
Problemas de piel (irritación en forma de acne,
piel reseca, cambios en las uñas, decoloración del pelo)
Ciertos efectos secundarios de algunas terapias
dirigidas se han relacionado con mejores resultados de los pacientes. Por
ejemplo, los pacientes que presentan irritación en forma de acne (erupciones de
la piel que parecen acne) cuando reciben tratamiento con los inhibidores de transducción de
señales erlotinib (Tarceva®)
o gefitinib (Iressa®),
los cuales se apuntan alreceptor del
factor de crecimiento epidérmico, tendían a responder mejor a estos
fármacos que los pacientes que no presentaban la irritación (2). En forma semejante, los pacientes
que presentan presión arterial alta cuando reciben tratamiento con el inhibidor de la
angiogénesisbevacizumab han tenido generalmente mejores
resultados (3).
Las pocas terapias dirigidas que han sido
aprobadas para usarse en niños pueden tener diferentes efectos secundarios en
los niños y en los adultos, incluso supresión inmunitaria y producción
debilitada de espermatozoides (4).
8.
¿Cuáles
terapias dirigidas han sido aprobadas para tipos específicos de cáncer?
Adenocarcinoma de estómago o unión gastroesofágica: Trastuzumab (Herceptina®),ramucirumab (Cyramza™)
Cáncer colorrectal: Cetuximab (Erbitux®), panitumumab (Vectibix®), bevacizumab (Avastin®),ziv-aflibercept (Zaltrap®), regorafenib (Stivarga®)
Cáncer de cuello uterino: Bevacizumab (Avastin®)
Cáncer de hígado: Sorafenib (Nexavar®)
Cáncer de próstata: Cabazitaxel (Jevtana®), enzalutamida (Xtandi®), acetato de abiraterona (Zytiga®), cloruro de radio 223 (Xofigo®)
Cáncer de pulmón: Bevacizumab (Avastin®), crizotinib (Xalkori®), erlotinib (Tarceva®),gefitinib (Iressa®), dimaleato de afatinib (Gilotrif®), ceritinib (LDK378/Zykadia), ramucirumab (Cyramza™)
Cáncer de riñón: Bevacizumab (Avastin®), sorafenib (Nexavar®), sunitinib (Sutent®),pazopanib (Votrient®), temsirolimus (Torisel®), everolimus (Afinitor®), axitinib (Inlyta®)
Cáncer de seno: Everolimus (Afinitor®), tamoxifeno, toremifeno (Fareston®), trastuzumab (Herceptina®), fulvestrant (Faslodex®), anastrozol (Arimidex®), exemestano (Aromasin®),lapatinib (Tykerb®), letrozol (Femara®), pertuzumab (Perjeta™), ado-trastuzumab emtansina(Kadcyla™)
Cáncer de cabeza y cuello: Cetuximab (Erbitux®)
Carcinoma de células basales: Vismodegib (Erivedge™)
Cáncer epitelial de ovarios, cáncer de trompa
de Falopio, cáncer del peritoneo primario: Bevacizumab (Avastin®), olaparib (Lynparza™)
Dermatofibroma protuberans: Mesilato de imatinib (Gleevec®)
Leucemia: Tretinoina (Vesanoid®), mesilato de imatinib (Gleevec®), dasatinib (Sprycel®),nilotinib (Tasigna®), bosutinib (Bosulif®), rituximab (Rituxan®), alemtuzumab (Campath®),ofatumumab (Arzerra®), obinutuzumab (Gazyva™), ibrutinib (Imbruvica™), idelalisib (Zydelig®),blinatumomab (Blincyto™)
Linfoma: Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®), denileukin diftitox (Ontak®), brentuximab vedotin (Adcetris®), rituximab (Rituxan®), vorinostat (Zolinza®), romidepsina (Istodax®), bexaroteno (Targretin®), bortezomib (Velcade®), pralatrexato (Folotyn®), lenaliomida (Revlimid®), ibrutinib (Imbruvica™), siltuximab (Sylvant™), idelalisib (Zydelig®), belinostat (Beleodaq™)
Mastocitosis sistémica: Mesilato de imatinib (Gleevec®)
Melanoma: Ipilimumab (Yervoy®), vemurafenib (Zelboraf®), trametinib (Mekinist®), dabrafenib (Tafinlar®), Pembrolizumab (Keytruda®), nivolumab (Opdivo®)
Mieloma múltiple: Bortezomib (Velcade®), carfilzomib (Kyprolis®), lenaliomida (Revlimid®),pomalidomida (Pomalyst®)
Sarcoma de Kaposi: Alitretinoina (Panretin®)
Sarcoma de tejido blando: Pazopanib (Votrient®)
Trastornos mielodisplásicos y
mieloproliferativos: Mesilato de imatinib (Gleevec®),ruxolitinib phosphate (Jakafi™)
Tumor de células gigantes de hueso: Denosumab (Xgeva®)
Tumor del estroma gastrointestinal: Mesilato de imatinib (Gleevec®), sunitinib (Sutent®),regorafenib (Stivarga®)
Tumores endocrinos y neuroendocrinos: Acetato de lanreotida (Somatuline® Depot)
9.
¿En
dónde se puede encontrar información sobre estudios clínicos de terapias
dirigidas?
Tanto las terapias biológicas experimentales como las aprobadas por
la FDA para tipos específicos de cáncer están en evaluación en estudios
clínicos. Los nombres de los tipos de terapia biológica en la lista
de abajo son enlaces a listas, en inglés, de estudios clínicos en curso que
están probando esos tipos de terapias biológicas en pacientes con cáncer. Se
puede tener acceso directo también a estas descripciones de estudios mediante
la búsqueda de la lista de estudios clínicos de cáncer del NCI.
La lista incluye todos los estudios clínicos financiados por el NCI así como
estudios que se llevan a cabo por investigadores en hospitales y en centros
médicos de Estados Unidos y del mundo. Para obtener más información sobre
cómo buscar la lista, consulte "Help Using the NCI Clinical Trials Search Form".
Bibliografía selecta
1. Flaherty
KT, Infante JR, Daud A, et al. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma
with BRAF V600 mutations. New
England Journal of Medicine 2012;
367(18):1694-1703.
2. Petrelli
F, Borgonovo K, Cabiddu M, Lonati V, Barni S. Relationship between skin rash
and outcome in non-small-cell lung cancer patients treated with anti-EGFR
tyrosine kinase inhibitors: A literature-based meta-analysis of 24 trials. Lung Cancer 2012; 78(1):8-15.
3. Cai J, Ma H, Huang F, et al. Correlation
of bevacizumab-induced hypertension and outcomes of metastatic colorectal
cancer patients treated with bevacizumab: a systematic review and
meta-analysis. World Journal
of Surgical Oncology 2013;
11:306.
4. Gore
L, DeGregori J, Porter CC. Targeting developmental pathways in children with
cancer: what price success? Lancet
Oncology 2013; 4(2):e70-78.
5. Instituto
Nacional del Cáncer.De los Institutos Nacionales de Salud de USA.
@RdzgCarlos Este blog tiene una licencia Creative Commons Internacional 4.0
